Cooperstock等首先报道了Reye综合征患者血浆内毒素水平增高，从而提示内毒素在本病发生中所起的作用。之后，Corkey等又报道，Reye综合症患者血浆TNF水平比正常者和康复者均高，而TNFα可引起肝细胞线粒体功能障碍，后者Reye综合征的特征性病理改变。给于禁食的SD大鼠低于致死剂量的内毒素，可使其产生类似于Reye综合征的代谢改变和病理改变。内毒素与阿司匹林对Reye综合征的发病还有协同作用。体外研究表明，阿司匹林及其它非甾体类抗炎药可促进巨噬细胞产生TNF。给予禁食的SD大鼠低剂量的内毒素和阿司匹林，可制造出Reye综合征的动物模型，且某些指标更接近于Reye综合征的临床改变，如ATP或ADP的下降、酮体生成的减少、支链氨基酸氧化产物酰基CoA的堆积等。

    由此，有学者提出了如下设想，即由于某些获得性或先天性原因，一些儿童的单核-巨噬细胞系统对内毒素敏感，或者对内毒素的清除能力下降，从而使巨噬细胞产生TNFα、IL-1等细胞因子，阿司匹林则促进了这一作用。TNFα、IL-1等细胞因子一方面可以抑制肝细胞脂肪酸氧化，使非酯化脂肪酸增加，肝细胞内三酰甘油堆积，并使酮体和乙酰CoA生成降低，减少了ATP的生成，另一方面，这些细胞因子还可促使骨骼肌蛋白降解，释放氨基酸，主要是支链氨基酸，支链氨基酸氧化则生成各种酰基CoA的中间产物，后者可抑制体外培养的大鼠肝细胞尿素生成、酮体生成、葡萄糖异生等代谢紊乱，引起Reye综合征特有的代谢紊乱。当然，阿司匹林本身也有抑制肝细胞脂肪酸氧化以及降低三羧酸循环活性的作用。