脂肪肝的基本概念与分类

脂肪肝(liver steatosis and fatty liver)是一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。根据肝细胞内贮存脂滴的大小，分大泡型和小泡型脂肪肝，类脂质沉积病属于小泡型脂肪肝范畴。典型的小泡型脂肪肝罕见，临床多呈急性经过；而大泡型脂肪肝则呈慢性经过，常伴有脂肪囊肿、脂肪性肉芽肿、炎症、坏死和纤维化。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫性大泡型脂肪肝。

尽管肝活检是诊断脂肪肝的金标准，但脂肪肝主要还是作为一种影像学诊断而引起临床重视。影像学检查可基本明确脂肪肝的有无及其程度和肝内脂肪分布类型，后者分弥漫性脂肪肝伴正常肝岛以及少见的局灶性脂肪肝，并可判断是否并发显性肝硬化。 脂肪性肝病(fatty liver disease) 则是一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型，临床上则根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(简称酒精性肝病，alcoholic liver disease,ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)。丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等尽管亦可导致肝脂肪变，但因其病变主体在汇管区，且有特定疾病命名，故不属于普通脂肪性肝病的范畴。

NAFLD的分类

根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，而后者则由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范畴；而营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD范畴。除非特指，一般所述NAFLD常指原发性NAFLD。

根据病理改变，NAFLD分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、脂肪性肝硬化三个阶段。其中单纯性脂肪肝的轻中重度分型仅根据肝细胞脂肪变程度，而NASH的分型则还需结合肝细胞气球样变和小叶内炎症程度进行综合判断，并且轻度NASH其肝脂肪变程度可小于小叶内30%的肝细胞，而在不伴炎症、坏死的情况下只能称作单纯性肝细胞脂肪变。根据伴随肝纤维化的类型及程度，可将NASH分为四期，第四期实为早期肝硬化。非酒精性脂肪性肝硬化发生后，肝脂肪变可完全消退，因此，有时只能将其归于隐源性肝硬化范畴。

NASH是单纯性脂肪肝发生进展性肝纤维化和肝硬化重要的中间阶段，是导致NAFLD进展的限速步骤。根据肝组织内炎症坏死程度及其进程，NASH可分为非活动性、慢性和亚急性三种类型。通常所述NASH主要指慢性NASH；而非活动性NASH实际上就是单纯性脂肪肝或单纯性脂肪肝合并轻度非特异性炎症，一般不会并发肝纤维化；亚急性NASH罕见，常与减肥手术所致体重急剧下降或应用某些抗有丝分裂类药物有关，其可在短期内并发亚急性肝衰竭和失代偿期肝硬化。

NAFLD的高危人群

肥胖症、2型糖尿病、高三酰甘油血症，体重增长过快，体重急剧下降(特别是原先肥胖者)，与胰岛素抵抗有关的特殊综合征(如脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征)，先天性脂质代谢异常，全胃肠外营养、再次喂养综合征(refeeding syndrome)，应用胺碘酮、硫氮卓酮、三苯氧胺、皮质类固醇和某些抗病毒药物，以及经常接触有机溶剂等工业毒物和生物毒素者均为NAFLD的高危人群。虽然NAFLD好发于肥胖、糖尿病、高脂血症的中年女性，但是儿童、男性、体重及血糖和血脂均正常者也可发生脂肪肝，并且约有20%的脂肪肝不能明确其病因(即隐源性脂肪肝)。因此，对于无其他原因可解释的无症状性血清ALT持续增高、持续性肝肿大以及放射影像学发现的脂肪肝患者，应高度怀疑NAFLD的可能。 NAFLD的诊断程序

对于怀疑有NAFLD的患者，首先，通过无创性的放射/影像学检查明确有无脂肪肝；其次，排除过量饮酒的可能；第三，排除可导致脂肪肝的特定肝病；第四，排除特定病因所致继发性NAFLD可能；最后考虑诊断为(原发性)NAFLD，任何一个步骤有困难者均可通过肝活检协助诊断。

目前认为确诊NAFLD的必备条件为：

①B超和(或)CT有弥漫性脂肪肝的典型改变或肝组织学所见视野内1/3以上肝细胞有大泡性为主的脂肪变；

②令人信服的极少或从不饮酒的证据；

③血清HbeAg,HBVDNA,HCVRNA阴性；

④排除Wilson病、糖原累积病、自身免疫性肝病等特定肝病。

⑤原发性NAFLD的诊断尚需排除可导致继发性NAFLD的常见病因。

1．明确脂肪肝的诊断：超声、CT和MRI都是诊断脂肪肝的有效工具，其中敏感性高的是B超，特异性强的是CT，而对局灶性脂肪肝与肝内占位性病变鉴别价值大的是MRI，并且CT和MRI还可半定量分析肝内脂肪含量。但是现有影像学检查不能反映脂肪肝时炎症和纤维化的有无，且无法准确判断肝功能受损的严重情况及其病因。因此，影像学检查不能对NAFLD进行临床病理分型。

2．排除ALD：诊断NAFLD必须充分排除酗酒这一导致肝病的重要因素，但至今尚无一个公认的区分ALD和NAFLD的饮酒阈值。起初界定的每周饮酒量小于40克/周作为诊断NAFLD的标准可能过于苛刻。现认为饮酒量男性小于30克/天(女性20克/天)通常不会发生脂肪肝。然而，根据病人的回答来确定饮酒量极不准确，在某些情况下，询问家属病人的饮酒量可能有一定帮助。用于评价一段时间内饮酒量的指标包括：γ-谷氨酰转肽酶、平均红细胞比容、AST、AST/ALT比值，线粒体AST(mAST)和血清糖类缺乏性转铁蛋白。前4个指标易于检查且价格低廉，但都缺乏敏感性和特异性，其他几个指标虽价值较大但难于推广。因此，仅仅根据临床表现或生化指标异常很难准确区分ALD和NAFLD。对于那些中等度饮酒者，即使是肝活检准确区分ALD与NAFLD亦非易事。此时有必要戒酒一段时间后再重新评估肝病的病因。事实上，在一些人群中(例如大量饮酒的肥胖个体)可以发现ALD和NAFLD并存的现象，并且对于NAFLD患者而言可能根本就没有安全的饮酒阈值，因为即使是少量饮酒也可诱发和加剧NASH。

3．排除其他可致脂肪肝的特定肝病：NAFLD的诊断还需排除包括病毒性、自身免疫性和代谢遗传性因素在内的、可伴有肝脂肪变表现的其他特定肝病。HCV现症感染既往认为是诊断NAFLD的排除标准，但现有研究将组织学上有典型脂肪性肝炎表现，而不是丙型肝炎所表现的门管区淋巴细胞浸润和轻到中度的脂肪变性的慢性HCV感染者称为NASH。事实上，可以考虑这些病例为丙型肝炎与NASH并存。

4．明确NAFLD的病因：对于符合NAFLD诊断标准者，通过病史询问，排除药物性脂肪肝、中毒性脂肪肝、营养不良性脂肪肝、全胃肠外营养并发脂肪肝以及代谢/遗传性疾病等后，可考虑原发性NAFLD的诊断，肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压病等代谢综合征相关指标的存在更加支持原发性NAFLD的诊断。

5．判断NAFLD的类型：许多NAFLD患者在确诊时尚无肝脏疾病的任何症状和体征。轻－中度血清转氨酶升高是NAFLD病例最为多见、也常为唯一的实验室异常指标。即使是高度可疑的NASH病例，其血清转氨酶水平也不能准确区分是单纯性脂肪肝还是NASH，因现有临床和实验室指标诊断NASH的阳性预测值较低(56％)。绝大多数NAFLD患者AST/ALT比值小于1，当疾病进展至肝硬化时该比值显著升高。此外，年龄超过45岁、中重度肥胖症、血糖控制不好的2型糖尿病，AST/ALT比值大于1、血清ALT和三酰甘油浓度升高是并发脂肪性肝炎和进展性肝纤维化的重要信号。低白蛋白血症、血清胆红素水平升高和凝血酶原时间延长提示NAFLD病情恶化和进展。尽管如此，至今尚无取代肝活检可准确区分NAFLD临床病理类型的无创伤性诊断方法。 肝活检在NAFLD诊断中的作用。

关于肝活检在NAFLD临床常规诊断中的作用目前争论激烈，反对者认为肝活检伴随的风险和治疗效益并不明显，且从组织学角度很难区分NAFLD与由酗酒引起的肝脏损害。纵然如此，肝活检仍然不仅是确诊本病的最佳手段，而且是提供预后信息最为敏感和特异的方法。对于一些特殊的临床问题(例如肝病病因的鉴别诊断、明确纤维化的程度以及了解远期预后)，目前认为仍需要进行肝活检，并且临床试验中至少需要一次肝活检证实NASH的诊断。但是至今为止学者们尚未就NASH组织学诊断的最低标准达成共识。肝脂肪变性、小叶内混合性单核细胞和(或)多核细胞浸润、肝细胞气球样变、以及肝脏的点状坏死等情况合并出现是诊断NASH所必需的且最为常见的标准。已经发生肝硬化的病例如果不再呈现出脂肪变性和坏死性炎症细胞活动的特点，则只能被认为是隐源性肝硬化。临床上，漏诊的NAFLD病例很可能最终发展为肝硬化，这在隐源性肝硬化人群中占很大比例。